دسته بندی ها
Search - Contacts
مقالات و اخبار
Search - News Feeds
واژه نامه
تگ ها

فهرست صفحات

پس از گذشت 100 سال، مکانیسم دقیق عمل پاراستامول همچنان نامشخص است

مقالات درد
تغییر اندازه و نوع قلم متن

• دکتر چایا. وی شرما، دکتر ویوک مهتا
• ترجمه دکتر رویا وکیلی

نکات کلیدی
پاراستامول برای نخستین بار در سال 1878 توسط مورس ساخته شده و در سال 1883 برای مصرف پزشکی روانۀ بازار شد. با این حال، به دلیل دارا نبودن تعبیر صحیح از مشخصات ایمنی، استفاده از آن تا دهۀ 1950 محدود ماند.
پاراستامول یک ضد درد مؤثر است، به ویژه هنگامی‌که به صورت وریدی استفاده می‌شود، در طیف گسترده‌ای از شرایط بالینی تأثیرگذار است. مکانیسم عمل این دارو هنوز به طور کامل شناخته شده نیست و به احتمال زیاد مسیرهای درد متعددی را شامل می‌شود. در حالی‌که ممکن است اهمیت بالینی آن مبهم باشد، اما تقریباً بر روی تمام اندام‌های بدن تأثیرگذار است و امکان تحقیقات بیشتر در این زمینه وجود دارد. سمیت حتی در دوز تجویز شده توسط پزشک نیز ممکن است در بیماران خاص رخ دهد که به علت تغییر در متابولیسم است. موارد مسمومیت با پاراستامول وریدی نیز گزارش شده است که آژانس تنظیم مقررات محصولات و بهداشتی را بر آن داشته دستورعمل‌های دوز دارو را به روز رسانی نمایند. تا زمانی که فناستین، داروی مسکن محبوب آن زمان به دلیل ایجاد مسمومیت کلیوی کنار گذاشته شد. پاراستامول در حال حاضر احتمالاً بیش از هر دارویی در سراسر جهان برای هر گروه سنی مورد استفاده قرار می‌گیرد و پلۀ نخست نردبان مُسکن‌ها در سازمان بهداشت جهانی است.
به عنوان خط اول درمان برای تب و درد، این دارو نقش مهمی در بی‌دردی چندگانه ایفا می‌کند، و به‌طور کلی دارای ویژگی‌های ایمنی بسیار عالی است به جز در مصرف بیش از حد و چند تداخل دارویی. مصرف خوراکی و رکتال آن می‌تواند در 40 دقیقه و به مدت 1 ساعت بی‌دردی ایجاد نماید، اما تنوع زیستی در دسترس آن (از 63 تا 89% به صورت خوراکی و 24 تا 98% از طریق مقعد) می‌تواند شروع و طول مدت اثر را غیر قابل پیش‌بینی نماید. معرفی نوع وریدی آن در دهۀ اخیر نه تنها بر مسأله فراهمی زیستی آن فائق آمده است که سرعت شروع را افزایش داده، بلکه سهولت استفاده از آن زمانی که مصرف روده‌ای ممکن نیست جایگاه آن را تقریباً در تمام بیهوشی/ مدیریت درد پیش از عمل جراحی محکم کرده است. شروع بی‌دردی پس از تزریق وریدی پاراستامول پس از 5 دقیقه آغاز می‌شود و در 40 تا 60 دقیقه به اوج خود می‌رسد و به مدت 4 تا 6 ساعت ادامه می‌یابد.

مکانیسم عمل
جای تعجب است که پس از گذشت 100 سال، مکانیسم دقیق عمل پاراستامول همچنان نامشخص است. برای تعدادی از مکانیسم‌های مرکزی شواهدی به دست آمده است از جمله اثرات آن بر تولید پروستاگلاندین و سروتونرژیک، مواد مخدر، اکسید نیتریک و مسیرهای / چرخه کانابینوئید و این احتمال وجود دارد که ترکیبی از مسیرهای مرتبط در اصل این اثر را ایجاد کنند. برخی از آنها در زیر آمده است.

مهار پروستاگلاندین
پاراستامول یک داروی ضد درد و تب ساده است. با وجود اظهارات همیشگی مبنی بر اینکه عملکرد آن از طریق مهار تولید پروستاگاندین‌های مبتنی بر سیکلواکسیژناز (COX) صورت می‌گیرد، برخلاف داروهای ضدالتهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) پاراستامول نشان داده است که باعث کاهش التهاب بافت نمی‌شود. دو توضیح برای این مسأله وجود دارد. آنزیم مسؤول متابولیسم اسید آراشیدونیک به پروستانوئیدها (از جمله پروستاگلاندین‌ها و ترومبوکسان‌ها) که معمولاً سیکلواکسیژناز نامیده می‌شود که واژۀ مناسب‌تر آن سنتتاز پروستاگلاندین H2 (PGHS) است و دارای دو سایت / موضع فعال است: موضع COX و پراکسیداز (POX). تبدیل از اسید آراشیدونیک به پروستانوئیدها فرآیندی دو مرحله‌ای است، نیازمند فعالیت در موضع COX برای تولید هیدروپراکسید ناپایدار حد واسط، پروستاگلاندین G2 (PGG2)، که پس از آن از طریق POX به پروستاگلاندین H2 (PGH2) تبدیل می‌شود. فعالیت آنزیمی COX به بودن آن به شکل اکسید بستگی دارد و به این معناست که پاراستامول به صورت غیر مستقیم به عنوان کاهش ‌دهندۀ آنزیم‌های co-substrate در موضع COX عمل می‌کند. در سلول‌های سالم، زمانی که سطح اسید آراشیدونیک پایین است، پاراستامول یک مهارکنندۀ قوی سنتز PG است، که این عمل را با متوقف کردن بازسازی فیزیولوژیکی POX انجام می‌دهد. با این‌حال، در سلول‌های آسیب دیده که غلظت هیدروپراکسید در آنها بالاست، سنتز پروستاگلاندین به صورت ضعیف مهار می‌شود. این مهار وابسته به پراکسید COX، فعالیت متفاوت پاراستامول را در مغز که تجمع پراکسید پایین است با موضع‌های محیطی التهاب با میزان پراکسید بالا را توضیح می‌دهد.
یک پیشنهاد جایگزین این بود که برخلاف NASAIDs که بر روی COX1,2 عمل می‌کند، پاراستامول می‌تواند بر COX1 متصل گسسته عمل کند (که قبلاً تصور می‌شد یک ایزوآنزیم مجزا یعنی COX3 باشد). این‌گونه تصور می‌شد که این نوع COX1 در سیستم عصبی مرکزی فعال باشد، و نه در محل بافت آسیب دیده یا ملتهب، به طوری که مهار توسط پاراستامول در اینجا می‌توانست فقدان فعالیت ضدالتهابی و ضد پلاکتی را شرح دهد، در حالی‌که همچنان به عنوان یک ضد درد و تب مؤثر عمل می‌کرد. با این حال آزمایش اصلی بر روی بافت سگ‌سانان انجام شد که در آن COX001 عملکردی مشابه COX انجام می‌داد؛ هرچند که در انسان پروتئین بیان شده هیچ نقشی در فیزیولوژی پروستاگلاندین نداشت.

فعال‌سازی مسیر سروتونرژیک
مسیرهای سروتونرژیک بخشی از سیستم درد نزولی هستند که از هستۀ ساقۀ مغز، هیپوتالاموس و قشر مخ منشاء می‌گیرند و با آوران‌های درد در شاخ خلفی متقابلاً اثر می‌کنند (فعل و انفعال دارند). گیرنده‌های سروتونین در سرتاسر سیستم عصبی مرکزی وجود و عملکردهای مختلفی را بر عهده دارند از جمله هوشیاری، خلق و خوی، حافظه، و تهوع و استفراغ، که مورد آخر از طریق زیرگروه گیرندة HT3-5 نقش واسطه را دارد. به طور گسترده‌ای پذیرفته شده است که فعال شدن مسیر نزولی سروتونرژیک نقش کلیدی در عملکرد پاراستامول ایفا می‌کند، و نشان داده شده که اثرات ضد درد پاراستامول را می‌توان تا حدی توسط استفادۀ همزمان آنتاگونیست گیرندۀ HT3-5 مهار کرد، جالب توجه است که استفاده از داروهای ضد استفراغ که در واقع اغلب همراه با پاراستامول در دورۀ بعد از عمل داده می‌شود.

افزایش اندوکانابینوئید
در حضور اسید چرب آمیدهیدرولاز (FAAH)، آنزیمی که عمدتاً در سیستم عصبی مرکزی یافت می‌شود، پاراستامول (از طریق واسطۀ P- امینوفنول که در کبد تشکیل می‌شود) با اسید آراشیدونیک کونژوگه (جفت) می‌شود تا متابولیت فعال، N آراشیدونیل فنول آمین (AM404) به‌ وجود آورد. همانند عملکرد مهارکننده‌های بازجذب نوراپی‌نفرین یا سروتونین، AM404 موجب بازجذب اندوکانابینوئید و آنادامید از شکاف لب و کام سیناپسی و افزایش فعال‌سازی گیرندۀ کانابینوئید در غشاء پس‌‌سیناپسی می‌شود. این عمل تجربۀ آرامش، آسودگی، شادی و سرخوشی را که مصرف کنندگان پاراستامول گزارش داده‌اند شرح می‌دهد که به وضوح مستقل از بی‌دردی است.
به نظر می‌رسد که AM404 یک تعیین کنندۀ کلیدی در مسیرهای درد باشد. به غیر از مهار بازجذب، نشان داده شده که می‌تواند گیرنده گذرا و انیلویید نوع 1 (TRPV1) را فعال و سیکلواکسیژناز، NO و فاکتور نکروز توموری آلفا (TNF-α) را مهار کند که همگی در دردهای حاد و مزمن نقش دارند. تولید مرکزی AM404 مسؤول اثر تب‌بر پاراستامول است که به مهار تولید پروستاگلاندین در مغز مربوط می‌شود، که البته بدون اعمال محیطی است.
پاراستامول نشان داده که با دوز معادل استاندارد در بسیاری از داروهای غیر استروئیدی ضد التهابی، اثربخشی قابل مقایسه دارد (از جمله ایبوپروفن، دیکلوفناک، کتورولاک، و پره‌کوکسیب، ترامادول و 10 میلی‌گرم مورفین به صورت تزریق وریدی، و عوارض جانبی کمتری دارد. این دارو در انواع اعمال جراحی و برای تسکین دردهای مزمن و حاد مانند درد عضلانی و سردرد، از جمله سردردهای تنشی و میگرن مورد استفاده قرار می‌گیرد. به عنوان جزئی از رژیم ضد درد چندگانه، به طور کلی اثرات سودمندی در ترک مواد مخدر دارد؛ کاهش مصرف مواد مخدر در مطالعات بالینی حائز اهمیت است و افزودن مقداری پاراستامول به طور منظم میزان درد و بروز تهوع و استفراغ را کاسته و بهبود رضایت بیمار را در پی دارد.
این دارو جزء داروهای مفید بوده و در ترکیب با داروهای دیگری چون ایبوپروفن، کدئین، ترامادول، کافئین، اثربخشی ضد درد آن بهبود می‌یابد در حالی که عوارض جانبی عامل کمکی را به حداقل می‌رساند.
اگر چه شروع عمل پاراستامول تزریقی بسیار سریع‌تر از مصرف خوراکی است، یک مطالعۀ اخیر نشان می‌دهد که هیچ تفاوت معنی‌داری در اثربخشی کلی در دو روش مورد استفاده وجود ندارد، این کار با سنجش نمرۀ درد یک ساعت پس از کشیدن دندان مولار سوم انجام شد. این آزمایش بر روی افراد سالم و ناشتا با فرض خالی بودن معده، که تحت عمل جراحی daycase قرار گرفته بودند انجام شد و در حال حاضر نمی‌توان نتایج را به دیگر بیماران با مشکلات دیگر تعمیم داد.

دوز
آژانس تنظیم مقررات داروها و بهداشت محصولات (MHRA) دوز یکسانی را برای تمام روش‌های تجویز در بزرگسالان با وزن بیش از 50 کیلوگرم (معادل 1 گرم تا 4 بار در روز)، با حداقل 4 ساعت بین هر بار استفاده (6 ساعت برای کسانی که مبتلا به نارسایی کلیوی هستند، یعنی کلیرانس کراتینین ≤ ml min -1 30).
با وجود انحلال بالا در چربی و اتصال کم به پروتئین، استفاده بر اساس وزن هرگز تأیید نشده است. با این حال، با در نظر گرفتن داده‌های فارماکوکینتیک پاراستامول، یک بار استفاده به میزان 2 گرم و پس از 6-4 ساعت 1 گرم راه خود را در استفادۀ بالینی در سال‌های اخیر باز کرده است. مطالعات مقایسۀ 2 گرم با 1 گرم در بی‌دردی بعد از عمل در بیماران بالغ سالم، نمرۀ درد پایین‌تری را نشان می‌دهد و همچنین طول مدت کاهش درد را بالا برده و در عوارض جانبی و نشانگر سمیت افزایشی ندارند.

دوز در اطفال
تا 31 ماه می 2010، 23 مورد اُوردوز یا بیش از حد استفاده تصادفی با Perfalgan TM، شایع‌ترین نوع استفاده از فرمول پاراستامول وریدی بود که در سراسر جهان در کودکان زیر 1 سال گزارش شده و یکی از آنها منجر به مرگ شده بود. در انگلستان، 7 مورد مصرف بیش از حد در نوزادان و شیرخواران گزارش شده است. در بیشتر این موارد، مصرف بیش از حد به میزان 10 برابر گزارش شده بود که احتمالاً به علت سردرگمی بین دوز محاسبه شده به میلی‌گرم در مقابل میلی‌لیتر بود. علاوه بر این، با تجویز یک داروی 100% دارای فراهمی‌زیستی، تفاوت فارماکوکینیتک در مراحل مختلف و گسترش آن در اندام، از نوزادان (به ویژه در کسانی‌که قبل از موعد مقرر به دنیا آمده‌اند) تا نوجوانان، بر غلظت پلاسما تأثیر می‌گذارد و در نتیجه خطر ابتلا به مسمومیت، بسیار بیشتر از تجویز روده‌ای است.
به این منظور، در ماه جولی سال 2010، MHRA دستورالعمل به‌روز رسانی ایمنی داروها را ارائه کرد و راهنمای جدیدی برای تجویز وریدی پاراستامول در نوزادان، کودکان و خردسالان منتشر نمود که در دستورالعمل کالج سلطنتی در ماه می سال 2013 انتشار یافته است. به طور خلاصه دوز دارو در کودکان 10 کیلوگرم یا کمتر 5/7 میلی‌گرم / کیلوگرم و در کودکان بالای 10 کیلوگرم 15 میلی‌گرم / کیلوگرم ثبت شده است (جدول 1).

فارماکوکینتیک
پاراستامول خوراکی به‌طور عمده از رودۀ کوچک و با حمل و نقل منفعل جذب می‌شود و دارای فراهمی ‌زیستی بالا و متغیر است. این دارو در کبد متابولیز می‌شود، عمدتاً توسط (عمل glucuronidation) و sulphation به ترکیبات غیر سمی، اما مقدار کمی از آن نیز از طریق سیستم آنزیم سیتوکروم P450 اکسیده شده و متابولیت بسیار سمی N استیل P بنزوکوییونن ایمن (NAPQI) به وجود می‌آورد. در شرایط عادی، NAPQI در ترکیب با گلوتاتیون سم‌زدایی شده و سیستئین و ترکیبات اسید mercapturatic می‌سازد که با ادرار دفع می‌شود. هر چند، زمانی که گلوتاتیون کافی وجود نداشته باشد (به عنوان مثال در مصرف بیش از حد پاراستامول) یا کمبود گلوتاتیون، NAPQI با مولکول‌های غشاء سلولی فعل و انفعال می‌کند و نکروز کبدی حاد می‌شود.
مشخص شده که اشکال مختلف P450 در انسان، اکسیداسیون پاراستامول را کاتالیز کرده و به NAPQI تبدیل می‌کند، حداقل یکی از آنها CYP-2D6 مورد پلی‌مورفیسم ژنتیکی قرار گرفته و می‌تواند به طور قابل توجهی به تولید NAPQI کمک کند. بنابراین CYP-2D6 که یک متابولیز کنندۀ سریع و گسترده است نسبت به یک متابولیز کنندۀ آرام دارای احتمال بیشتری از خطر ایجاد سمیت است.
اگر چه اطلاعات مربوط به محصول هیچ تنظیم دوزی را در افراد مسن توصیه نکرده، از آنجا که فارماکوینتیک پاراستامول به ‌طورخاص قابل تغییر نیست، ذخیرۀ گلوتاتیون در بیماران خاص یا در شرایط خاص می‌تواند پایین باشد، از جمله در سالمندان، نوزادان، افراد دچار سوء تغذیه و یا سوء جذب و غیره، آنها را مستعد مسمومیت می‌کند و ممکن است نیاز به تغییر دوز در آنها وجود داشته باشد.
در موارد نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین، 30-10 میلی‌لیتر / دقیقه)، دفع پاراستامول می‌تواند اندکی با تأخیر صورت گیرد؛ دفع گلوکرونید و ترکیبات سولفات 3 برابر آهسته‌تر نسبت به افراد سالم باشد. در حالی که این مسأله عاملی برای منع استفاده از پاراستامول نیست، فاصلة بین مصرف دارو حداقل باید 6 ساعت باشد.

استفاده در ماه پایانی بارداری
استفاده از پاراستامول در دوران بارداری و شیردهی بی‌خطر است، تنها مقدار ناچیزی از دارو به شیر می‌رسد. جالب توجه است که دفع کامل پاراستامول در زنان در هنگام زایمان بالاتر است (از جمله با عمل سزارین) در مقایسه با 15-10 هفته پس از زایمان، که خود به طور قابل توجهی کمتر از داده‌های به ‌دست آمده در افراد سالم داوطلب است. افزایش دفع پاراستامول در زمان زایمان به دلیل افزایش دفع اسید گلوکورونیک و افزایش نسبی برطرف شدن اکسیداسیون و پاراستامول تغییر نیافته است.

تداخل‌های دارویی
امکان تداخل این دارو با داروهای دیگر وجود دارد و احتیاط در تجویز آن شرط است. به عنوان مثال، مصرف همزمان مواد مؤثر در تولید آنزیم مانند کاربامازپین، فنی‌توئین، یا باربیتورات‌ها و همچنین میزان بیش از حد الکل به صورت مزمن می‌تواند موجب افزایش تولید NAPQI و خطر ابتلا به مسمومیت پاراستامول شود. استفادۀ همزمان با ایزونیازید نیز خطر مسمومیت را بالا می‌برد، هرچند که به عنوان یک بازدارندۀ آنزیم، مکانیسم آن به طور کامل روشن نیست.
استفادۀ همزمان پاراستامول (4 گرم در روز به مدت حداقل 4 روز) با ضد انعقاد خوراکی می‌تواند منجر به تغییرات جزئی در میزان INR شود. افزایش نظارت بر INR در طول دورۀ مصرف همزمان و یک هفته پس از پایان درمان با پاراستامول صورت گیرد (جدول 2).

سمیت
اگرچه پاراستامول عموماً بی‌خطر است، آسیب کشنده به کبد، مغز و کلیه از خطرات حاد مصرف بیش از حد پاراستامول است و به صورت نادر حتی پس از 1 دوز درمانی می‌تواند به علت عوامل خطر تحت بالینی مانند وضعیت "متابولیز کنندگی قوی"، کمبود آنزیم گلوتاتیون یا هر دو خطرآفرین باشد. با این حال، استفاده در محدودۀ درمانی، به وِیژه مصرف منظم، می‌تواند اندام‌های دیگر را تحت تأثیر قرار دهد، که البته این اثرات به طور گسترده ناشناخته هستند.

کبد
سمیت پاراستامول مهم‌ترین علت نارسایی حاد کبدی است و بیشترین میزان مصرف بیش از حد دارو در انگلستان، آمریکا، استرالیا و نیوزلند است. مصرف بیش از حد پاراستامول رایج‌ترین و شناخته شده‌ترین علت سمیت کبدی است که البته در افراد خاص رخ می‌دهد. این مسأله در رتبۀ دوم پس از کمبود گلوتاتیون، به دلیل تغذیۀ نامناسب، القاء آنزیم P450 به دلیل مصرف زیاد الکل، یا مصرف همزمان با داروهای دیگر است.
در واقع پاراستامول نشان داده است که در نارسایی کبدی به خوبی تحمل می‌شود و حتی در سیروز با تجویز طبیعی و البته با احتیاط.

کلیه
به ‌طور کلی تصور می‌شود که پاراستامول تنها تأثیر جزئی در عملکرد کلیه دارد و در اکثریت قریب به اتفاق بیماران هیچ ارتباط بالینی مشاهده نشده است. اثرات نادر آن شامل نارسایی حاد کلیوی، نکروز حاد توبولار، و نفریت بینابینی می‌شود، که البته پس از مصرف بیش از حد حاد، سوء استفادۀ مزمن (اغلب با داروهای متعدد) و اغلب در ارتباط با سمیت کبدی مرتبط با پاراستامول مشاهده می‌شود و می‌توان گفت که نکروز حاد توبولار یک یافتۀ جداگانه است و در موارد نادر مشاهده می‌شود.
داده‌های مبهمی در مورد اینکه آیا استفادۀ متوسط یا طولانی مدت خطر ابتلا به بیماری کلیوی را افزایش می‌دهد یا خیر در دسترس است. مکانیسم آسیب همچنان شامل کاهش گلوتاتیون - یک آنتی‌اکسیدان شناخته شده - از بین رفتن سلول‌های کلیوی حساس به آسیب اکسیداتیو می‌شود. بهینه‌سازی آبرسانی و تغذیة ارتباط خاصی در افرادی که به طور منظم از پاراستامول استفاده می‌کنند دارند.

اثرات گوارشی
پاراستامول می‌تواند با علائم غیر اختصاصی گوارشی مانند تهوع و استفراغ، سوء هاضمه، درد شکم و نفخ مرتبط باشد. در دو مطالعۀ بزرگ در بیماران مبتلا به درد عضلانی، پاراستامول در واقع بیشتر از ایبوپروفن عوارض جانبی گوارشی بعد از 14-6 روز استفادۀ خوراکی به همراه داشت، که البته میزان آن کمتر از عوارض دیکلوفناک بود. با این‌حال، این اثرات بیشتر درد شکم و در بعضی موارد تهوع بود و هیچ عوارضی فراتر از آن در پی نداشت.
موارد پانکراتیت حاد به ندرت گزارش شده و یک مطالعه نشان داده است که استامینوفن می‌تواند درد صفراوی حاد و کلستاز را سبب شود که احتمالاً به دلیل مهار پروستاگلاندین و تغییر در تنظیم اسفنکتر Oddi است.

 برای مطالعۀ صفحۀ دوم مقاله روی همین سطر کلیک کنید

نظرات (0)

تاکنون هیچ نظری درباره این مطلب ارائه نشده است.

نظر خود را اضافه کنید.

نظر شما پس از بازبینی منتشر می شود.
پیوست ها (0 / 3)
Share Your Location
عبارت تصویر زیر را بازنویسی کنید.